‘Gene saltador’ eliminou cauda nos humanos e grandes macacos

 

 

Os mamíferos, desde os ratinhos aos macacos, possuem cauda. Mas os humanos e os nossos primos, os grandes macacos, não a têm, embora excecionalmente aconteça de alguns nascerem com caudas rudimentares. Ao que parece, esta característica resultou de uma mudança genética simples, revela Gretchen Vogel em artigo publicado na Science. Segundo refere, um pedaço itinerante de DNA saltou para uma nova casa cromossómica e mudou a forma como os grandes macacos produzem uma proteína-chave de desenvolvimento.

A descoberta também sugere que a mudança genética veio com um efeito menos visível e mais perigoso: um risco maior de defeitos congénitos envolvendo o desenvolvimento da medula espinal. Assim sendo, se se conseguir sequenciar os seus genomas talvez se consigam descobrir pistas adicionais no sentido de tentar evitá-los.

O trabalho não aborda apenas uma “questão intrinsecamente interessante sobre o que nos torna humanos”, diz Hopi Hoekstra, um biólogo evolucionário da Universidade de Harvard, mas também fornece novas perspetivas sobre como essas mudanças evolutivas podem ocorrer.

A descoberta da sequência genética Alu

Bo Xia, um estudante de pós-graduação que estuda evolução do genoma na Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York (NYU), recorda que em criança se questionava por que as pessoas não tinham cauda, ​​e uma lesão no cóccix há alguns anos renovou a sua curiosidade. Uma vez que um grande conjunto de genomas de primatas foi sequenciado nos últimos anos, Bo Xia começou a procurar quaisquer mudanças específicas dos macacos em genes conhecidos por desempenhar um papel no desenvolvimento da cauda. Foi assim que no gene TBXT encontrou um forte suspeito, uma curta inserção de DNA chamada Alu que estava presente em todos os grandes macacos, mas ausente noutros primatas.

As sequências Alu podem mover-se através do genoma e, às vezes, por essa razão, são chamadas de genes saltadores ou elementos transponíveis. Possivelmente remanescentes de vírus antigos, são comuns no genoma humano, constituindo cerca de 10% do nosso DNA. Às vezes, uma inserção de Alu interrompe um gene e impede a sua produção de proteína; noutros casos, os elementos têm efeitos mais complexos, mudando o local ou a forma como uma proteína se expressa. Isso torna-os um grande impulsionador da variação evolutiva, refere Pascal Gagneux, um biólogo evolucionário da Universidade da Califórnia, em San Diego. Uma inserção “costuma ser cara, mas de vez em quando sai a sorte grande”, diz ele, e surge uma mudança benéfica que a evolução preserva.

O TBXT codifica uma proteína chamada brachyury – palavra grega para “cauda curta”, porque as mutações nela podem levar a ratos com caudas mais curtas. À primeira vista, no entanto, o elemento Alu específico do macaco não parecia causar nenhuma interrupção significativa no gene. Apesar disso, numa observação mais próxima, Xia percebeu um segundo elemento Alu à espreita nas proximidades. Esse elemento está presente tanto em macacos quanto em grandes macacos, mas Xia percebeu que nos macacos os dois Alus podiam ficar juntos, formando uma alça que alteraria a expressão de TBXT, de modo que a proteína resultante seria um pouco mais curta do que a original.

Na verdade, Hopi e Xia descobriram que as células-tronco embrionárias humanas produzem duas versões do RNA mensageiro TBXT (mRNA), uma mais longa e outra mais curta. As células dos ratos, por outro lado, produzem apenas a transcrição mais longa. Os investigadores então usaram o editor de genoma CRISPR para remover um ou outro elemento Alu em células-tronco embrionárias humanas. A perda de um dos elementos Alu fez com que a versão mais curta do mRNA desaparecesse.

Experiências com ratinhos

Noutras experiências para avaliar como a proteína específica do macaco abreviada pode influenciar o desenvolvimento da cauda, ​​Xia e seus colegas usaram o CRISPR para produzir ratinhos com uma versão abreviada de TBXT. Os ratos com as duas cópias do gene encurtado não sobreviveram, mas aqueles com uma versão longa e outra curta nasceram com uma variedade de comprimentos de cauda – de nenhuma a quase normal, o grupo relata em uma pré-impressão publicada na semana passada em bioRxiv.

Isso sugere a Xia e seus colegas que a versão mais curta do TBXT interfere no desenvolvimento da cauda. Como os camundongos geneticamente alterados tinham uma mistura de comprimentos de cauda, ​​outros genes devem estar trabalhando juntos para eliminar todo o desenvolvimento da cauda em macacos e humanos, mas a inserção de Alu específica de macaco, Xia notou “provavelmente um evento crítico” cerca de 25 milhões de anos atrás, como os grandes macacos divergiram de outros símios, diz Itai Yanai, geneticista de desenvolvimento da NYU Langone Health, que ajudou a coordenar o projeto.

Os ratinhos geneticamente modificados também apresentavam níveis incomumente elevados de problemas do tubo neural, defeitos no desenvolvimento da medula espinhal. Esses defeitos congênitos, que produzem espinha bífida, em que a medula espinhal não fecha, e anencefalia, em que partes do cérebro e do crânio estão ausentes, são bastante comuns em humanos, afetando até um em cada 1000 recém-nascidos.

Perda da caus aterá trazido alguns benefícios. Mas quais?

“Aparentemente, pagamos um custo pela perda da cauda e ainda sentimos os ecos”, diz Yanai. “Devemos ter tido um benefício claro por perder a cauda, ​​seja uma locomoção melhorada ou outra coisa.” Isso é possível, diz Hoekstra, avisando que os defeitos vistos nos ratinhos podem muito bem ter uma origem diferente das doenças humanas.

No geral, a descoberta do gene Alu é “uma história superinteressante”, diz Gagneux, observando que leva a uma série de perguntas, incluindo como a proteína encurtada pode ajudar a causar defeitos do tubo neural. Algumas pessoas nascem com caudas rudimentares, observa ele, e sequenciando os seus genomas talvez consigamos descobrir pistas adicionais.

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